iSafeRat® toolbox

in Silico algorithms for environmental Risk and toxicity

iSafeRat® est la boîte à outils de modules QSAR de haute précision (HA-QSAR) produite par KREATiS. Initialement conçu pour répondre aux exigences de REACH pour remplir les points finaux des dossiers réglementaires, iSafeRat® vise à être l'approche in silico la plus fiable et la plus précise pour remplacer toutes sortes d'études expérimentales liées à la santé humaine et à l'environnement.

Schéma iSafeRat Toolbox

Qu'est-ce qu'il y a dans la Toolbox iSafeRat® ?

Chez KREATiS, nous croyons en nos modèles et ensemble nous pouvons trouver des réponses précises à vos questions sans recourir à une expérimentation inutile.

Objectifs

Fournir une valeur pour un endpoint avec une précision au moins aussi bonne que celle obtenue par la meilleure technique expérimentale disponible pour ce paramètre selon les méthodes suivants les lignes directrices de l’OCDE, mais à un prix qui est inférieur à celui d’une étude en laboratoire.

Chaque valeur d'endpoint final que vous commandez sera fournie avec un rapport complet avec en annexe un rapport modèle QSAR (QMRF) et un rapport de prévision QSAR (QPRF) complets nécessaires pour la présentation réglementaire.

SMILES

La boîte à outils utilise des structures chimiques codées (SMILES : Simplified Molecular Input Line Entry System) de produits chimiques organiques pour :

• Prédire les paramètres physico-chimiques critiques
• Définir les alertes structurelles au sein de la structure chimique et les intégrer dans un schéma de classification très structuré (Mechanisms of Toxic Action ou MechoAs)
• À partir des paramètres physico-chimiques et du MechoA, quantifier leur (éco)toxicité

Version Desktop

iSafeRat® est disponible en version de bureau téléchargeable, incluant :

• Informations sur le domaine d’applicabilité* pour fournir immédiatement des informations préliminaires sur l’état d’acceptation réglementaire de la prédiction.
• Calculs de l’intervalle de confiance vous permettant d’évaluer les performances du modèle

*3 options sont proposées, « domaine d’applicabilité interne », « domaine d’applicabilité externe » ou « extrapolé ». « Extrapolé » signifie que nous croyons au résultat, mais statistiquement il n’est pas complètement dans le domaine. La prédiction peut encore être très utile et peut être soumise aux autorités compétentes comme élément de preuve.

Modèles sur demande

Outre notre intention de couvrir les endpoints finaux réglementaires standards, KREATiS offre également des services in silico sur mesure pour répondre à vos besoins spécifiques.

Tout comme nos HA-QSARs existants ont été développés et validés (suivant les dernières directives réglementaires notamment R6 et QAF), chacun de nos modèles sur mesure est traité avec le même niveau de détail, de vérification des données et de validation du modèle statistique.

Selon votre demande, nous pouvons également préparer un rapport de validation pour justifier la robustesse et si possible une interprétation mécaniste de vos modèles.

Endpoints actuellement disponibles

PARAMÈTRES :

Coefficient de partage Octanol/Eau (log KOW)  (log KOW) 

Une étude iSafeRat® KOW peut tester l’hydrophobicité (en log KOW) d’une substance.
Study/studies replaced and value reported:
  • OCDE 107 (Coefficient de partage (n-octanol/eau) : méthode du flacon à secouer)
  • OCDE 117 (Coefficient de partage (n-octanol/eau) : méthode de chromatographie en phase liquide haute performance (HPLC))
  • OCDE 123 (Coefficient de partage (n-octanol/eau) : méthode à agitation lente
Domain:
  • espace structurel : composés organiques avec H, C, N, O, P, S, F, Cl, Br, I
  • espace de réponse : -3,77 à 7,00 (mais des extrapolations fiables peuvent être justifiées au-delà de ces valeurs)
Methodology:
  • De la structure : Approche de substitution centrée sur le noyau
  • A partir de données sur la solubilité dans l’eau et l’écotoxicité de haute qualité fournies par le client
Accuracy:
Aussi précis qu’une étude OCDE 107

Solubilité dans l'eau

Une étude WatSol iSafeRat®  permet de tester la solubilité dans l’eau (en mg/L, à 25 °C) d’une substance
Study/studies replaced and value reported:
  • OCDE 105 (Solubilité dans l’eau : méthode du flacon à secouer)
  • Modification de l’OCDE 105 (solubilité dans l’eau : méthode d’agitation lente)
Domain:
  • espace structurel : composés organiques avec H, C, N, O, P, S, F, Cl (et certains avec Br et I)
  • espace descripteur : log KOW allant de -2,61 à 8,43
  • espace de réponse : solubilité dans l’eau de 0,02 μmol/L à 2000 mol/L (mais des extrapolations fiables peuvent être justifiées au-delà de ces valeurs)
Methodology:
  • A partir du log KOW : un ensemble de régressions linéaires simples entre la solubilité dans l’eau et le log KOW
  • A partir de données d’écotoxicité de haute qualité fournies par le client (approche holistique)
Accuracy:
Aussi précis qu’une étude d’agitation lente OCDE 105 modifiée (Thomas & Burosse, 2012)
Intervalles de confiance à 95 % disponibles
 

Pression de vapeur

La pression de vapeur (en Pa, à 25 °C) d’une substance peut être testée dans le cadre de l’étude iSafeRat®
Study/studies replaced and value reported:
  • OECD 104 (Pression de vapeur)
Domain:
  • espace structurel : composés organiques avec H, C, N, O, S, F, Cl, Br, I
  • Espace descripteur : point d’ébullition compris entre 26 et 365 °C
  • espace de réponse : pression de vapeur de 10-3 Pa à 105 Pa (mais des extrapolations fiables peuvent être justifiées au-delà de ces valeurs)
Methodology:
  • un ensemble de régressions linéaires simples entre la pression de vapeur et le point d’ébullition
Accuracy:
Aussi précis qu’une étude OCDE 104
Intervalles de confiance à 95 % disponibles
 

Toxicité aigüe sur les poissons

iSafeRat® fishLC50 peut tester la toxicité aiguë de 96 heures d’une substance sur des poissons (en mg/L)
Study/studies replaced and value reported:
  • OCDE 203 (Test de toxicité aiguë pour les poissons)
  • OCDE 236 (Test de toxicité aiguë sur embryon de poisson (FET))
Domain:
Actuellement, le module d’écotoxicité des modèles QSAR iSafeRat® peut prédire de façon fiable la toxicité aiguë pour les poissons en ce qui concerne les produits chimiques ayant les mécanismes d’action suivants :
  • Narcose non polaire (MechoA 1.1)
  • Narcose polaire des alkyl-/alkoxy-phénols (MechoA 1.2)
  • Narcose polaire des amines aliphatiques (MechoA 1.2 & 5.2)
  • Mono/poly-esters dont les produits d’hydrolyse sont des narcotiques (MechoA 2.1)
  • Réactivité électrophiles dures (MechoA 3.1)
  • Réactivité des électrophiles douces (MechoA 3.2)
  • Cyclage des thiols primaires par RedOx (MechoA 4.4)
  • Libération de proton d’acides carboxyliques (MechoA 5.2)
  • Aniline like (MechoA an4.3 & 1.2)
Avec un log KOW compris entre 0 et environ 5 (et éventuellement plus élevé), c.-à-d. le point où la toxicité aiguë n’est plus inférieure à la limite de solubilité.
Methodology:
  • régression linéaire simple entre la solubilité dans l’eau liquide sous-refroidie et la toxicité (Mackay et coll., 2009; Thomas et coll., 2015)
Accuracy:
Aussi précis qu’une étude OCDE 203 (en termes de détermination de la véritable toxicité)
Intervalles de confiance à 95 %

Toxicité aigüe sur les daphnies

iSafeRat® daphEC50 peut déterminer la toxicité aiguë de 48 heures pour les daphnies (en mg/L) en fonction de la mobilité d’une substance
Study/studies replaced and value reported:
  • OCDE 202 (Daphnia sp., Acute Immobilisation Test)
Domain:
Actuellement, le module d’écotoxicité des modèles HA-QSAR iSafeRat® peut prédire de façon fiable la toxicité aiguë pour les daphnies pour les produits chimiques ayant les mécanismes d’action suivants (MechoA) :
  • Narcose non polaire (MechoA 1.1)
  • narcose polaire d’alkyle/alkoxy-phénols (MechoA 1.2)
  • narcose polaire des amines aliphatiques (MechoA 1.2 & 5.2)
  • Narcose cationique des ammoniums quaternaires (MechoA 1.3)
  • mono/poly-esters dont les produits d’hydrolyse sont des stupéfiants (MechoA 2.1)
  • réactivité électrophiles dures (MechoA 3.1)
  • Réactivité des électrophiles douces (MechoA 3.2)
  • Cyclage des thiols primaires par RedOx (MechoA 4.4)
  • libération de protons d’acides carboxyliques (MechoA 5.2)
 Avec un log KOW compris entre 0 et environ 5 (et éventuellement plus élevé), c.-à-d. le point où la toxicité aiguë n’est plus inférieure à la limite de solubilité.
Methodology:
  • simple linear regression between subcooled liquid solubility and toxicity (Mackay et al. 2009, Thomas et al. 2015)
Accuracy:
Aussi précis qu’une étude OCDE 202 (en termes de détermination de la véritable toxicité)
Intervalles de confiance à 95 %

Toxicité sur les algues

Les études iSafeRat® algEC50 et iSafeRat® algNOEC permettent de tester la toxicité à 72 heures (en termes d’inhibition de la croissance) sur des algues (en mg/L) d’une substance
Study/studies replaced and value reported:
  • OCDE 201 (Test d’inhibition de la croissance des algues et cyanobactéries d’eau douce)
Domain:
Actuellement, le module d’écotoxicité des modèles HA-QSAR iSafeRat® peut prédire de façon fiable la toxicité pour les algues (AlgErC10 et AlgErC50) pour les produits chimiques ayant les mécanismes d’action de la toxicité suivants (MechoA):
  • Narcose non polaire (MechoA 1.1)
  • narcose polaire d’alkyle-/alkoxy-phénols (MechoA 1.2)*
  • narcose polaire des amines aliphatiques (MechoA 1.2 & 5.2)*
  • Narcose cationique des ammoniums quaternaires (MechoA 1.3)*
  • mono/poly-esters dont les produits d’hydrolyse sont des stupéfiants (MechoA 2.1)
  • réactivité électrophiles dures (MechoA 3.1)
  • Réactivité des électrophiles douces (MechoA 3.2)
  • Cyclage RedOx de thiols primaires (MechoA 4.4)*
  • libération de protons d’acides carboxyliques (MechoA 5.2)*
Avec un log KOW compris entre 0 et environ 5 (et éventuellement plus élevé), c.-à-d. le point où la toxicité ne se trouve plus en dessous de la limite de solubilité.
Remarque : iSafeRat® algNOEC est uniquement disponible pour les composés avec MechoA 1.1 et 2.1

*Pour le moment, disponible uniquement pour les prédictions AlgErC50
Methodology:
  • régression linéaire simple avec solubilité dans l’eau liquide sous-refroidie (Mackay et al., 2009; Thomas et al., 2015)
Accuracy:
Aussi précis qu’une étude de l’OCDE (en termes de détermination de la véritable toxicité)
Intervalles de confiance à 95 %

Note : Dans certaines études sur les algues, la substance d’essai peut être perdue par métabolisme ou adsorption par les cellules des algues. La valeur iSafeRat® équivaut à la valeur ErC50 (ou CSEO) obtenue dans une étude où la substance a été maintenue pendant toute l’étude, que cela puisse être réalisé expérimentalement ou non.

Toxicité chronique sur les poissons

iSafeRat® fishEC10 étude peut tester la toxicité chronique 32d sur les poissons (en mg/L) d’une substance
Study/studies replaced and value reported:
  • OCDE 210 (Test de toxicité pour les poissons en début de vie)
Domain:
Actuellement, le module d’écotoxicité des modèles HA-QSAR iSafeRat® peut prédire de façon fiable la toxicité chronique pour les poissons en ce qui concerne les produits chimiques ayant les mécanismes d’action suivants :
  • Narcose non polaire (MechoA 1.1)
  • narcose polaire d’alkyle/alkoxy-phénols (MechoA 1.2)
  • mono/poly-esters dont les produits d’hydrolyse sont des stupéfiants (MechoA 2.1)
  • réactivité électrophiles dures (MechoA 3.1) 
Avec un log KOW compris entre 0 et environ 5,5 (et possiblement plus élevé), c.-à-d. le point où la toxicité ne se trouve plus en dessous de la limite de solubilité.
Methodology:
  • régression linéaire simple avec solubilité dans l’eau liquide sous-refroidie (Mackay et coll., 2009; Thomas et coll., 2015)
Accuracy:
Aussi précis qu’une étude OCDE 210 (en termes de détermination de la véritable toxicité)
Intervalles de confiance à 95 %

Toxicité chronique sur les daphnies

iSafeRat® daphEC10 peut tester la toxicité 21d-chronique d’une substance vis-à-vis des daphnies (en mg/L)

Remarque : L’étude iSafeRat® daphEC10 fournira une valeur calculée de la CE10 (QSAR fondée sur les effets de reproduction, après une étude de 21 jours sur des daphnies utilisant des concentrations mesurées).
Study/studies replaced and value reported:
  • OCDE 211 (Daphnia magna Reproduction Test)
Domain:
Actuellement, le module d’écotoxicité des modèles HA-QSAR iSafeRat® peut prédire de façon fiable la toxicité chronique des daphnies pour les produits chimiques ayant les mécanismes d’action suivants (MechoA) :
  • Narcose non polaire (MechoA 1.1)
  • narcose polaire d’alkyle/alkoxy-phénols (MechoA 1.2)
  • mono/poly-esters dont les produits d’hydrolyse sont des stupéfiants (MechoA 2.1)
  • réactivité électrophiles dures (MechoA 3.1)
  • Réactivité des électrophiles douces (MechoA 3.2) 
  • libération de protons d’acides carboxyliques (MechoA 5.2)
Avec un log KOW compris entre 0 et environ 6 (et possiblement plus élevé), c.-à-d. le point où la toxicité ne se trouve plus sous la limite de solubilité.
Methodology:
  • régression linéaire simple avec solubilité dans l’eau liquide sous-refroidie (Mackay et al., 2009; Thomas et al., 2015)
Accuracy:
Aussi précis qu’une étude OCDE 211 (en termes de détermination de la véritable toxicité)
Intervalles de confiance à 95 %

Toxicité aquatique pour les mélanges

Contrairement aux autres modèles QSAR à haute précision, il s’agit d’une méthode de calcul en plusieurs étapes qui exige la connaissance des propriétés toxiques de chaque constituant. Ces valeurs peuvent être calculées initialement en utilisant l’un des modules d’écotoxicité aiguë ci-dessus. Actuellement, KREATiS peut prédire avec précision la toxicité du mélange (p. ex., substances complexes naturelles) pour jusqu’à 29 constituants. Même si votre mélange en contient plus, il est possible d’obtenir une prévision de haute qualité basée sur les principaux constituants et ceux qui devraient avoir la plus grande toxicité.

Une étude iSafeRat® fishLL50 WAF, daphEL50 WAF ou algErL50 WAF peut tester la toxicité aiguë sur les poissons, daphnies ou agae (en mg/L) de la fraction adaptée à l’eau (WAF) d’une substance (exprimée comme le taux de charge létale ou efficace, L/EL50, en mg/L)

Remarque. La méthode de calcul est également disponible pour obtenir le résultat chronique (en fonction du taux de chargement une fois encore).
Study/studies replaced and value reported:
  • OCDE 203 (Test de toxicité aiguë pour les poissons)
  • OCDE 210 (Test de toxicité pour les poissons en début de vie)
  • OCDE 236 (Test de toxicité aiguë sur embryon de poisson (FET))
  • OCDE 202 (Daphnia sp., Acute Immobilisation Test)
  • OCDE 211 (Daphnia magna Reproduction Test)
  • OCDE 201 (Test d’inhibition de la croissance des algues et cyanobactéries d’eau douce)
Utilisation de la méthode WAF (conformément au Guide no 23 de l’OCDE sur les essais en milieu aquatique des substances et mélanges difficiles)
Domain:
  • les constituants du mélange devraient partager le même mécanisme d’action (MechoA), idéalement MechoA 1.1 (narcotiques non polaires)
  • avec un log KOW compris entre 0 et environ 5 (et éventuellement plus élevé), c.-à-d. le point où la toxicité n’est plus inférieure à la limite de solubilité
Methodology:
La toxicité des mélanges pour les organismes aquatiques a été déterminée à l’aide d’une méthode de calcul fondée sur le principe de l’additivité toxique. Cela signifie que les parties toxiques de chaque constituant sont additionnées. Par conséquent, les constituants considérés dans le mélange devraient agir avec un MechoA similaire. Pour maximiser la précision de la prédiction, il faut connaître la concentration de chaque constituant dans le mélange et l’utiliser comme données d’entrée dans le modèle.

  1. On utilise d’abord une approche thermodynamique pour calculer l’influence de chaque constituant sur la solubilité des autres, ce qui permet de déterminer la concentration de chaque constituant dans le mélange (c.-à-d. en fournissant le « taux de chargement »).
  2. Dans la deuxième étape, on élimine la fraction non biodisponible pour déterminer la concentration réelle de chaque constituant exerçant une toxicité.
  3. Les concentrations biodisponibles de chaque constituant sont ensuite converties en activité chimique avant d’être additionnées.
  4. Enfin, le taux de charge est ajusté jusqu’à ce que la valeur de la somme des activités des fractions biodisponibles soit égale à la moyenne pondérée en fraction de l’activité toxique de chaque constituant. Ceci peut être considéré comme une description mécaniste du processus qui se produit dans une étude expérimentale WAF.
  5. Cette méthode a été validée en interne sur une douzaine de substances complexes naturelles pour l’exposition aiguë à des constituants non polaires de la narcose. La méthodologie sera bientôt disponible dans la littérature (Bicherel et Thomas, en préparation).
Accuracy:
Aussi précis qu’une étude expérimentale WAF suivant la ligne directrice spécifique
 (aucune limite de confiance disponible)

Toxicité sur les microorganismes

iSafeRat® asritEC50 étude peut tester la toxicité pour les micro-organismes de boues activées (comme EC50) d’une substance
Study/studies replaced and value reported:
  • OCDE 209 (Essai d’inhibition de la respiration par boues activées (oxydation du carbone et de l’ammonium))
Domain:
Actuellement, le module d’écotoxicité des modèles HA-QSAR iSafeRat® peut prédire de façon fiable la toxicité pour les microorganismes pour les produits chimiques avec les mécanismes d’action suivants (MechoA) :

  • Narcose non polaire (MechoA 1.1)
  • mono/poly-esters dont les produits d’hydrolyse sont des stupéfiants (MechoA 2.1)
Avec un log KOW compris entre 0 et environ 3 (et éventuellement plus), c.-à-d. le point où la toxicité n’est plus inférieure à la limite de solubilité
Methodology:
  • régression linéaire simple avec solubilité dans l’eau liquide sous-refroidie (Mackay et coll., 2009; Thomas et coll., 2015)
Accuracy:
Aussi précis qu’une étude OCDE 209 (en termes de détermination de la véritable toxicité)
Intervalles de confiance à 95 %

Irritation de la peau

Une étude sur la peau iSafeRat® iSafeRabbit peut prédire le potentiel d’irritation de la peau d’une substance
Study/studies replaced and value reported:
  • OCDE 404 (Irritation cutanée aiguë/corrosion)
  • OCDE 431 et 439 (in vitro)
Le résultat indiqué est la classification SGH/CLP pour l’irritation de la peau/corrosion :

  • Corrosif pour la peau, catégorie 1
  • Irritant pour la peau, catégorie 2
  • Non irritant pour la peau, aucune catégorie
Domain:
  • Domaine structurel : produits chimiques organiques avec H, C, N, O, S (et certains composés halogénés)
  • Domaine des paramètres physico-chimiques : poids moléculaire, pression de vapeur, solubilité dans l’eau et log KOW
  • Domaine mécaniste : cytotoxicité conduisant aux signes cliniques d’irritation/corrosion est considérée comme liée aux mécanismes d’action toxique (MechoA)
 
Methodology:
Le modèle de prédiction iSafeRat Skin Irritation/Corrosion détermine si la dose appliquée d’une substance chimique provoque une cytotoxicité, responsable d’un érythème et/ou d’un œdème puisque les deux lésions déterminent la classification selon le CLP et le SGH. La dose appliquée et les propriétés physico-chimiques de la substance d’essai sont l’entrée d’une série d’algorithmes pour déterminer la concentration de la substance dans l’épiderme viable afin de déterminer si cette concentration atteint une concentration cytotoxique pour les kératinocytes.
Accuracy:
Qualité de l’ajustement et performance prédictive : Précision : 84 %
Capacité de prévision pour :
  • Corrosifs (cat. 1) : 92 %
  • Irritants (cat. 2.) : 69 %
  • Aucune catégorie (NC) : 88 %

Irritation des yeux

 Une étude iSafeRat® sur les yeux peut prédire le potentiel d’irritation des yeux d’une substance
Study/studies replaced and value reported:
  • OCDE 405 (Irritation/corrosion oculaire aiguë)
Le résultat indiqué est la classification SGH/CLP pour l’irritation de la peau/corrosion :

  • Corrosif pour les yeux, catégorie 1
  • Irritant pour les yeux, catégorie 2
  • Non irritant pour les yeux, aucune catégorie
Domain:
  • Domaine structurel : produits chimiques organiques avec H, C, N, O, S (et certains composés halogénés)
  • Domaine des paramètres physico-chimiques : poids moléculaire, pression de vapeur, solubilité dans l’eau et log KOW
  • Domaine mécaniste : cytotoxicité conduisant aux signes cliniques d’irritation/corrosion est considérée comme liée aux mécanismes d’action toxique (MechoA)
 
Methodology:
Le modèle de prédiction iSafeRat Eye Irritation/Corrosion détermine si la dose appliquée d’une substance chimique provoque une cytotoxicité, responsable de l’opacité cornéenne et/ou de la rougeur conjonctivale, car les deux lésions déterminent la classification selon CLP et GHS. La dose appliquée et les propriétés physico-chimiques de la substance d’essai sont utilisées dans une série d’algorithmes pour déterminer la concentration de la substance dans l’épiderme viable afin de déterminer si cette concentration atteint une concentration cytotoxique dans le tissu oculaire.

Sensibilisation cutanée

Le modèle de sensibilisation cutanée iSafeRat® peut prédire l’événement d’initiation moléculaire (EIM) de la sensibilisation cutanée AOP d’une substance.
Study/studies replaced and value reported:
  • OCDE 429 (Skin Sensitisation : Local Lymph Node Assay)
  • OCDE 492A et 492B (in vitro)
La production déclarée est :
  • Sensibilisant cutané par le biais du mécanisme de liaison des protéines (parent et/ou métabolite)
  • Positif attendu dans l’ELGL uniquement
  • Pas de sensibilisant cutané
Domain:
  • Domaine structurel : produits chimiques organiques avec H, C, N, O, S (et certains composés halogénés)
  • Domaine de descripteur : poids moléculaire et log KOW
  • Domaine mécaniste : basé sur le MIE, 3 sous-modèles peuvent prédire si la substance peut subir une autooxydation, pénétrer dans la peau, former un métabolite réactif et des adduits protéiques basés sur iSafeRat® MechoA.
 
Methodology:
Le modèle innovant et mécaniste iSafeRat® CLASS (Classification & Labelling Assessment for Skin Sensitisation) est conçu pour prédire la sensibilisation cutanée des substances chimiques organiques dans l’AATL de souris. La sensibilisation cutanée est prédite par quatre sous-modèles : pénétration cutanée, détection d’hapten et de pro-hapten, détection de pré-hapten par autoxidation et positivité attendue dans le test LLNA uniquement. Sur cette base, un consensus est donné pour prédire le pouvoir de sensibilisation cutanée de la substance.
Accuracy:
Qualité de l’ajustement et performance prédictive :

  • Précision : 78,6 %
  • Sensibilité (vrai positif) : 84,0 %
  • Spécificité (vrai négatif) : 72,6 %
 

Absorption dermale


Potentiel de perturbation endocrinienne ( ED SAR )

- 2D SARs pour les EAT et les alertes positives et négatives
iSafeRat® ED SAR
Study/studies replaced and value reported:
Les études remplacées par cette SAR 2D comprennent :
  • Test des gènes de reporter (RA)
  • Essai d’activité enzymatique (inhibition)
Domain:
Actuellement, voici la liste des paramètres qui sont couverts par ce modèle :
  • Agonisme et antagonisme du récepteur α (ESR1) des œstrogènes
  • Agonisme et antagonisme du récepteur β d’œstrogène (ESR2)
  • Agonisme et antagonisme des récepteurs aux androgènes (RA)
  • Agonisme et antagonisme des récepteurs α et β (THRA et THRB) de l’hormone thyroïdienne
  • Inhibition de la thyroperoxydase (TPO)
  • Inhibition de l’iodothyronine déyodinase de type I, II et III (DIO1, DIO2 et DIO3)
  • Inhibition de l’iodure de sodium (SLC5A5)
  • Agonisme et antagonisme des récepteurs de l’hormone stimulant la thyroïde (TSHR)
  • Agonisme et antagonisme du récepteur de progestérone (PGR)
  • Antagonisme des récepteurs hormonaux stimulant les follicules (FSHR)
  • Inhibition de l’aromatase (CYP19A1)
Le domaine structurel dépend de chaque point final et augmente constamment.
Methodology:
  • Conservation et validation approfondie des données in vitro (liaison aux récepteurs, activation (in)des récepteurs, inhibition des enzymes) provenant de diverses sources, couvrant plus de 8000 substances.
  • Regroupement de produits chimiques ayant des structures et des résultats d’analyse communs pour créer des alertes structurelles.
Accuracy:
Chaque alerte structurelle est évaluée indépendamment pour en déterminer la précision. Toutes les alertes ont obtenu une précision d’au moins 85 %, mais la plupart (95 %) des alertes ont atteint une précision de plus de 99 % sur l’ensemble de données d’entraînement. La validation externe est en cours.

Potentiel de perturbation endocrinienne (SESAME-3D)

- Outils docking
Study/studies replaced and value reported:
Les études remplacées par le flux de travail comprennent :
  • Liaison aux protéines (liant/non liant)
  • Affinité de liaison relative (RBA, pourcentage d’élément d’essai lié à un récepteur par rapport à son ligand naturel
Nous rapportons une constante d’affinité prédite pour la molécule de test ainsi que son écart type. La RBA calculée pour l’hormone indigène est également fournie avec ses limites d’erreur. Autres RBA concernant un ensemble restreint d’actifs pharmacologiques peuvent être fournis sur demande.
Domain:
Actuellement, voici la liste des paramètres qui sont couverts par ce modèle :
  • Fixation du récepteur α thyroïdien (THRA)
  • Fixation du récepteur β de la thyroïde (THRB)
  • Liaison α (ESR1) du récepteur d’œstrogène
  • Liaison β-ESR2 (récepteur d’œstrogène)
  • Liaison du récepteur de progestérone (PGR)
  • Liaison au récepteur d’androgène (AR)
L’offre de cibles protéiques KREATiS pour le docking moléculaire va s’élargir à l’avenir, au fur et à mesure que le nombre de conformations étudiées de chaque récepteur dans le domaine biologique augmentera. Néanmoins, des cibles biologiques supplémentaires peuvent être incluses dans une étude sur demande. Cette dernière option est toutefois soumise à une limitation imposée par la disponibilité, au sein de sources externes, de modèles structurels obtenus expérimentalement pour les protéines demandées.

Le domaine chimique pris en charge pour la molécule d’essai couvre tout type de produits chimiques organiques et s’applique à tous les paramètres biologiques énumérés.
Methodology:
  • À ce jour, SESAME-3D fournit une capacité d’ancrage moléculaire pour l’estimation de la possibilité de l’existence de complexes moléculaires. À l’avenir, une technique appelée simulation de la dynamique moléculaire sera incluse comme option pour une enquête plus approfondie.
  • Le workflow de docking moléculaire utilise comme cibles de docking uniquement des modèles dérivés expérimentalement des domaines de liaison des ligands des protéines d’intérêt. Ainsi, l’ensemble des modèles expérimentaux disponibles (provenant de sources externes) est organisé et regroupé en classes conformationnelles, dont un seul représentant est utilisé comme cible protéique autonome dans une expérience d’amarrage.
  • Les algorithmes d’apprentissage automatique sont formés pour calculer les affinités prédites pour les molécules testées et de référence.
  • La probabilité qu’une molécule testée soit un liant est dérivée d’une comparaison avec les profils de liaison des complexes moléculaires calculés pour des actifs connus accouplés dans une cible biologique apparentée.
Accuracy:
Le niveau de confiance pour chaque prédiction est fourni par le rapport et l’interprétation des résultats des différents tests statistiques mis en œuvre dans le flux de travail SESAME-3D.

La précision globale de SESAME-3D est actuellement en cours d’investigation car ce flux de travail est tout à fait un nouvel outil, mais il est prévu de prédire l’affinité des complexes hormones-récepteurs indigènes énumérés ci-dessus comme domaine biologique étudié, dans les 10 nM de l’AC50  (concentration fournissant 50 % de l’effet maximal) rapportés à partir d’expériences in vitro dans une base de données du consortium. )

Third-party tools pour les perturbateurs endocriniens

Actuellement, nous utilisons des dizaines de modèles sélectionnés qui ont été choisis pour nous assurer d’obtenir les résultats les plus fiables pour prédire le potentiel de perturbation endocrinienne des produits chimiques par l’intermédiaire des modalités œstrogéniques, androgènes, thyroïdiennes (EAT) et non EATS. Nous n’appliquons pas simplement les modèles à la molécule et nous en rendons compte. Chaque modèle est systématiquement mis au défi pour s’assurer qu’il est adapté à l’objectif et qu’une approche de consensus est utilisée pour arriver à une conclusion significative.
Study/studies replaced and value reported:
Les études remplacées par des outils tiers sont notamment :
  • Liaison aux protéines (liant/non liant)
  • Affinité de liaison relative (RBA, pourcentage d’élément d’essai lié à un récepteur par rapport à son ligand naturel)
  • Essais de transactivation (RA)

Domain:
Pour la liste des paramètres suivants :
  • Liaison des récepteurs α et β (ESR1 et ESR2), agonisme et antagonisme
  • Agonisme et antagonisme des récepteurs aux androgènes (RA)
  • Liaison α-THRA (récepteur de l’hormone thyroïdienne)
  • Liaison du récepteur β de l’hormone thyroïdienne (THRB)
  • Fixation du récepteur X de Pregnane (NR1I2)
Le domaine d’applicabilité de chaque modèle est différent et, par conséquent, il est évalué au cas par cas. En général, il couvre les produits chimiques organiques.
Methodology:
Les modèles in silico disponibles dans les progiciels suivants sont actuellement utilisés pour prédire les paramètres liés au potentiel de DE : la boîte à outils QSAR de l’OCDE, la base de données danoise QSAR, VEGA et T.E.S.T. de l’US EPA.
Les modèles tiers disponibles sont utilisés pour générer les prédictions de chaque élément d’essai, suivis d’un contrôle manuel de la fiabilité de chaque prédiction, c.-à-d. par rapport à la prédiction fondée sur la qualité de l’ajustement et/ou le rendement des modèles et par rapport à la structure de l’élément d’essai (lorsque cela est possible). Cette étape permet de « désactiver » les alertes de faible fiabilité et donc, d’arriver à une conclusion basée sur des prédictions fiables seulement.

Accuracy:
Qualité de l’ajustement et rendement :
Selon chaque modèle utilisé (la limite de fiabilité a été fixée à 70 % pour la sensibilité ou la spécificité).
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Endpoints en cours de développement

PARAMÈTRES :

Propriétés physico-chimiques

  • Log Kow : extension du domaine d’applicabilité et développement d’un autre modèle basé sur l’apprentissage automatique (iSafeRat® ALPS)
  • Solubilité : extension du domaine d’applicabilité
  • Pression de vapeur : extension du domaine d’application

Propriétés environnementales

  • Facteur de bioconcentration : méthode BCF fondée sur la relation entre le poids du corps critique, l’écotoxicité, la bioconcentration et le métabolisme (extension du domaine d’applicabilité)
  • Biodégradabilité (ligne directrice OCDE 301)

Endpoints écotoxicité

KREATiS récupère en permanence des données pour développer de nouveaux modèles in silico et améliorer le domaine d’applicabilité des modèles existants en écotoxicologie. 

Voici, entre autres, les tâches actuellement en cours : 
  • mise à jour de la toxicité aiguë et chonique pour les poissons, les daphnies et les algues pour les composés narcotiques non polaires (c.-à-d. MechoA 1.1) en tenant compte des principales catégories de colorants tels que les anthraquinones, les sulfonates, les azoïques et les nitro
  • mise à jour de la toxicité aiguë et chonique pour les poissons, les daphnies et les algues pour les composés narcotiques polaires (c.-à-d. MechoA 1.2) en tenant compte des aniline
  • mise à jour de la toxicité aiguë et chronique pour les poissons, les daphnies et les algues pour les composés réactifs (c.-à-d. MechoA 3.1 et 3.2) comme les aldéhydes, les époxydes et les acrylate
  • nouveau modèle de toxicité chronique pour les poissons, les daphnies et les algues pour les acides carboxyliques (c.-à-d. MechoA 5.2)

Endpoints toxicologiques

KREATiS travaille actuellement au développement de nouveaux modèles in silico pour prédire les paramètres suivants en toxicologie :
  • Sensibilisation MIE événement clé 1, avec ou sans activation métabolique
  • Absorption cutanée

Potentiel de perturbation endocrinienne

KREATiS travaille actuellement à la mise au point de nouveaux modèles in silico pour prédire les paramètres suivants :
  • Dynamique moléculaire
  • Développement de ED SAR et SESAME-3D dans le cadre d’un projet de NCR3.

 

 
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